Urodziła się 15 kwietnia 1699 roku w Brzeżanach w rodzinie Elżbiety Sieniawskiej z Lubomirskich i Adama Mikołaja Sieniawskiego. Ochrzczona z wody zaraz po urodzeniu otrzymała imiona na cześć królowej i swojej babki. Wielka ceremonia chrzcin odbyła się 12 lat później, a na ojców chrzestnych poproszono trzy ważne politycznie postacie: króla Augusta II Mocnego, cara Piotra I Wielkiego i księcia Franciszka II Rakoczego.
Matka Marii Zofii, Elżbieta Sieniawska – wychowanka królowej Marysieńki Sobieskiej, która na dworze królewskim ukształtowała swoją osobowość i otrzymała staranne wykształcenie, postanowiła przygotować córkę do funkcjonowania w wielkim świecie. Elżbieta jako kobieta bardzo aktywna politycznie, posiadała własną siatkę szpiegów, sama też po mistrzowsku zarządzała swoim majątkiem. Dbała o swoich poddanych i rozwój miast. Między innymi nadała mieszkańcom Końskowoli przywileje, zezwoliła na osiedlanie się Żydów i nabywanie przez nich własności. Była niezależna w takim stopniu, że nazywaną ją „Królową bez korony”. Wychowując swoją córkę wprowadzała ją w sprawy polityczne, gospodarcze i sądowe, które były decydujące dla utrzymania wysokiej pozycji rodu.
Maria – doskonale wykształcona, bogata i wysoko urodzona panna miała wielu konkurentów. W 1724 roku wydano ją jednak za przyjaciela ojca – Stanisława Denhoffa. Małżeństwo trwało krótko, a po śmierci męża w 1731 roku Maria Zofia sama wybrała na małżonka Augusta Aleksandra Czartoryskiego. Drugie małżeństwo było zawarte z miłości i trwało 40 lat. Z tego związku urodziło się troje dzieci a wśród nich – Adam Kazimierz, który trwale zapisał się w historii Polski.
W 1726 roku, gdy zmarła Elżbieta Sieniawska, córka Maria Zofia odziedziczyła ogromny, dochodowy majątek z wysokimi standardami zarządzania wprowadzonymi jeszcze przez matkę. W 1731 roku posiadała 30 miast i około 700 wsi. Podobnie jak matka, angażowała się w politykę krajową. Zajmowała się życiem towarzyskim, podróżami po Rzeczypospolitej oraz upiększaniem rezydencji, szczególnie Puław. Podtrzymując kierunek działań Elżbiety Sieniawskiej, która była mecenasem sztuki, fundowała i remontowała kościoły oraz pałace, Maria także wybudowała wiele obiektów sakralnych. W Końskowoli kontynuowała odbudowę kościoła farnego spalonego razem z miastem w 1706 r. w czasie przemarszu armii szwedzkiej. Jej matka już wcześniej zadbała o odbudowę zniszczonej Końskowoli a w szczególności o gruntowne przebudowanie świątyni z kaplicą Lubomirskich – sanktuarium swojej matki – Zofii z Opalińskich księżnej Lubomirskiej.
